口服固体制剂工艺验证
口服固体制剂作为应用为广泛的药品剂型，包括片剂、颗粒剂和剂等。
（1）片剂
片剂以口服普通片为主，由定量体积的颗粒，在固定位置的冲模中压制而成，可以被生产成多种片形和大小的咀嚼片、分散片、泡腾片、舌下片等。片剂与其他剂型相比有如下优点:片剂的溶出度及生物利用度较其他剂型好;剂量准确，片剂内药物含量差异较小;质量稳定，片剂为干燥固体，且某些易氧化变质及易潮解的药物可借包衣加以保护，光线、空气、水分等对其影响较小;服用、携带、运输等较方便;机械化生产，产量大，便于实现规模效益。
（2）颗粒剂
颗粒剂是指活性药物组分与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可以分为可溶性颗粒、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。颗粒剂的特点是吸收快、显效迅速,携带方便，稳定。基本质量要求是干燥、颗粒均匀、色泽一致，无吸潮、软化、结块、潮解等现象。颗粒剂宜密封，置干燥处贮藏。
（3）剂
剂是指将活性药物组分加适宜的辅料充填于空心硬质中或者密封于弹性软质囊材中而制成的固体制剂，主要供口服应用，少数用于直肠等肠道给药。剂依据溶解与释放性,分为硬、软、缓释、控释和肠溶。剂可以掩盖药物的味道、提高稳定性；药物在体内起效快；液态药物固体剂型化；缓释技术可延缓药物的释放时间，控释技木可实现定向释放或者定位释放。硬剂由不同形状和尺寸的硬/软明胶组成，其中可以灌装粉末、颗粒、小丸、油和片剂。肠溶是指囊壳不溶于胃液，但能在肠溶液中崩解释放出物的硬剂或软剂。肠溶空心（简称肠溶空）也有透明、半透明和不透明三个品种。
在本节将以口服固体制剂（片剂和剂）制备工艺为例，对口服固体制剂的工艺流程、风险评估和工艺验证的要点分别进行介绍。
单抗下游生产工艺简介
下游生产工艺即为单克隆抗体纯化的过程。在单抗药物的生产过程中，多采用色谱法进行产品与杂质的分离纯化。色谱又称色层法或层析法，是一种物理化学分析方法，它利用不同溶质（样品）与固定相和流动相之间的作用力（分配、吸附、离子交换等的差别,当两
相做相对移动时，各溶质在两相间进行多次平衡，使各溶质达到相互分离。1906年Tswett研究植物色素分离时提出色谱法概念;他在研究植物叶的色素成分时，将植物叶子的萃取物倒入填有碳酸钙的直立玻璃管内，然后加入石油醚使其自由流下，结果色素中各组分互相分离形成各种不同颜色的谱带。按光谱的命名方式，这种方法因此得名为色谱法。以后此法逐渐应用于无色物质的分离，“色谱”二字虽已失去原来的含义，但仍被人们沿用至今。按照固定相形状可将色谱法分为柱色谱、纸色谱及薄层色谱法。
（1）单克隆抗体生产中常用的纯化方法
1亲和层析法 粗提纯化当中常用到的纯化方法。利用生物分子之间的专一识别性或特定的相互作用的分离技术称为亲和分离技术。在该技术中，亲和分离过程是通过引人亲和配基得以实现所谓亲和配基，是指具有对生物分子专一识别性或特异相互作用的物质。将亲和配基固定在不同的介质上，可实现不同的亲和分离技术，如固定在层析介质上，达到专一性层析分离的技术称为亲和层析技术。将亲和配基接在分离膜上，实现亲和膜分离技术。目前常用到的亲和层析填料有Darotwie A Conhorose Protein G Sepharose、Mab-Select、 MabSelect Xtra、 MabSelect Sure等。
2疏水层析法 疏水层析(Udonhohic Interaction ChromatograDhv, HIC)法是根据分子表面疏水性差别来分离蛋白质和杂质的一种较为常用的方法。蛋白质的表面常常暴露着一些疏水性基团，我们把这此疏水性基团称为疏水补丁，疏水补丁可以与疏水性层析介质发生疏水性相互作用而结合。不同的分子由干疏水性不同，它们与疏水性层析介质之间的疏水性作用力强弱不同，疏水作用层析就是依据这一原理分离纯化蛋白质等生物大分子的。常用到的层析填料主要有Phenyl Sepharose FF、Octyl Sepharose FF、Buty Sepharose FF等。精制纯化常用到此方法。
3离子交换层析法 离子交换层析（Ion Exchange Chromatography
IEC）是以离子交换剂为固定相，依据流动相中的组分离子与交换剂上的平衡离子进行可逆交换时的结合力大小的差别而进行分离的一种层析方法。离子交换层析是依据各种离子或离子化合物与离子交换剂的结合力不同而进行分离纯化的。
常用的离子交换层析的填料有Capto Family 系列、DEAE Sepharose FF、Q SepharoseFF、SP Sepharose FF、CM Sepharose FF等。
4超滤浓缩 超滤（Ultrafiltration)技术是一种膜滤法，也有错流过滤（Cross Filtra-tion)之称。它能从周围含有微粒的介质中分离出10～100A的微粒，这个尺寸范围内的微粒，通常是指液体内的溶质。其基本原理是在常温下以一定压力和流量，利用不对称微孔结构和半透膜介质，依靠膜两侧的压力差作为推动力，以错流方式进行过滤，使溶剂及小分子物质通过,大分子物质和微粒子,如蛋白质、水溶性高聚物、等被滤膜阻留，从而达到分离、分级、纯化、浓缩目的的一种新型膜分离技术。
（2）单克隆抗体纯化策略
每个单抗等电点、电荷密度、疏水性、糖基化程度等生化性质各不相同选择单抗的纯化方法，既要了解它们的共性，又要了解个性，从而制定相应的幼化等略同时也针对不同抗体和其生产宿主的特性制定纯化策略。
洁净室物料净化
1.1洁净室的原辅料、包装材料和其他物品出，应设置物料净化用室和设施。
1.2进入无菌生产洁净室的原辅料、包装材料和其他物品，除应符合本标准第5.3.1条的规定外，尚应在出设置供物料、物品灭菌用的灭菌室和灭菌设施。
1.3物料清洁室或灭菌室与洁净室之间应设置气锁或传递柜。气锁的静态净化级别应与其相邻别洁净室一致。
1.4传递柜应密闭良好，并应易于清洁。两边的传递门应有防止同时被开启的措施。传递柜的尺寸和结构应满足传递物品的要求。传送到无菌生产洁净室的传递柜应有相应的净化设施。
1.5洁净室产生的废弃物应有传出通道。易产生污染的废弃物应设置单的出口。具有活性或毒性的生物废弃物应灭活后传出。
制药洁净车间设备/系统设计与选型原型
药品生产实现过程主要是通过软件和硬件两方面来实现的，其中软件包括企业文化、管理制度、文件、记录等；硬件包括厂房、设施、设备、仪器。GMP的核心是限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险。硬件是药品生产的基本条件，药品生产离不开良好的硬件设施，因此对于药品生产企业配备足够的、符合要求的厂房设施和设备尤其重要。
一、设备/系统设计与选型的法规要求
中国GMP (2010年修订版)从第三十八条到第九十九条，在这不作具体详述。
二、设备/系统设计与选型原则
设备/系统设计与选型需要慎重，不仅仅要符合GMP规范，还考虑工艺需求、环境健康等诸多因素。通常通过起草《用户需求》(URS)文件来设计选型，需要有经验和知识的人员起草讨论定稿。
(1)符合性原则
设备/系统应先能满足产品工艺需求，符合预定用途，特别是多产品/剂型共用厂房设施、设备，其次应符合GMP规范、行业标准、国际通用标准。
(2)可靠性原则
设备/系统应能满足在其寿命周期能持续稳定地满足工艺需求，生产出符合预定用途的药品。
(3)性原则
设备(系统设计与选型应能满足发展需求，不仅仅满足当前要求，应考虑到未来发展需要。
(4)、环保、健康原则
当前对于企业生产，废气、 废渣、废水等环保要求，职工健康要求越来越高，促使企业对厂房设施设备选型过程中考虑、环保、健康要求。
(5)经济性原则
企业的资源是一定的，在设备/系统满足上述四个原则基础上，设备/系统的购买及使用维护保养过程的成本将会是一个考虑因素，这是不可回避的。
此外，企业设备/系统设计与选型还要考虑配套的售后服务、能耗等其他因素。总而言之，用于药品生产的设备/系统以满足产品工艺需求和现行GMP为基本要求，在可能的条件下，积采用技术，既满足当前生产的需要，也要考虑未来的发展。
无菌GMP车间微粒污染的来源及环境标准
一、无菌GMP车间微粒污染的来源
无菌GMP车间污染可能来自于设施内部和外部的微粒、微生物、热源等。
A.内部来源
无菌生产中的污染源主要来自于：
1.HVAC 系统
2.工艺过程及其操作
3.操作人员（通常情况下这是较大的污染源）
4.设备或器具带入
5.原料带入
6.邻近的低受控区域
假如提供的设计是合适的，那么HVAC系统将可减少微粒的污染。但并不表示无菌区的微生物污染物可以。
工艺过程的污染则主要来自于无菌区域内设备的操作运行。例如，分装操作可能产生大量的微粒。在这种情况下，重要的是了解这种操作过程，识别可能产生的问题，并且隔离这种操作过程。这可能意味着区域的分隔，仔细设计的空气流向，压差的建立，或采用屏障隔离系统，来较大程度降低对产品的风险。
来自操作人员的污染代表了较大的风险，也是较难控制的污染之一。
更重要的是操作人员所产生的微粒大多是微生物，因此人员的程序须与无菌工艺的评估一起作为一个整体来一起考虑。
除 HVAC设计之外，还须无菌区所使用的衣服不会脱落颗粒物、材质符合要求（无菌生产区的衣服须），须了解衣服对操作环境条件所产生的影响。对员工及其更衣程序进行良好的培训，有助于减少污染。
B.外部来源
由于室外空气中微粒浓度随地点而不同，相应的决定了生产区HVAC系统的空气过滤配置方案。由此，任何能降低HVAC新风系统微粒负荷的措施，也将同时降低系统建设成本和运行成本，也即降低了生命-周期成本。
压差控制对维持无菌区稳态生产环境很重要。在设计中须充分注意到过滤器堵塞将影响到HVAC系统的动态风量平衡，降低过滤器负载的措施有：
1.在没有交叉污染风险的前提下，尽量利用生产区的回风。
2.根据微粒情况仔细选择相应的过滤器。
3.关注新风位置
4.设施的地理位置
洁净厂房空调系统的分类
1. 按空气处理设备的设置情况分类
①集中系统。即所有空气处理设备(风机、表冷器、加热器、 加湿器，过滤器等)集中设置在空调机房内的系统。被处理后的洁净空气通过送、回风管道输送到各空调房间，并形成循环。这是目前多数药厂采用的空调方式。
②半集中系统。除设有集中机房外，还设有分散在各被调房间的冷热交换装置等二次设备，其功能是在空气进入各空调房间前，对来自集中处理设备的空气，根据各室的需要做进一步处理，如办公楼、宾馆等常用的风机盘管系统和国内不多见的诱导空调系统等。
③全分散系统。采用落地柜机、悬挂箱机以至壁挂、窗式空调机组，灵活而分散地直接设置在空调房间或相邻走廊等近处，供给房间所需冷、热量。
2.按负担室内负荷所用的介质种类分
①全空气系统。是指室内负荷全部由经过处理的空气承担的空调系统。由于空气比热容较小，需要用较多的空气量才能满足室内余热、余湿，或补给房间所需热量和湿量的要求。因此通常风道断面尺寸较大，在体育馆、候车或候机大厅、商场、剧场等民用建筑和某些要求空调的车间采用这种形式。
由于药厂的主要车间在要求空调的同时还要求净化，要靠送入洁净空气来稀释、替换工艺过程对生产环境的污染，药品生产过程要求的洁净度。因此，全空气系统也是制药厂的主要空调方式。
②全水系统。空调房间的热、湿负荷均设置于室内，这种方式不能解决房间的通风换气问题；也满足不了洁净室为保持室内洁净度，相对于室外或相对污染的邻室维持正压的要求。这种空调方式在制药厂不宜采用。一些位于冬季采暖的北方地区的制药厂，在洁净室与室外相邻的缓冲走廊或外参观走廊外侧设置散热器，以分担洁净室空调系统的供热负荷和兼起值班采暖作用。
③空气-水系统。是目前公用建筑空调系统采用广泛的形式。带新风的风机盘管系统、诱导器系统都属这种空调方式。不适宜产尘量较大的车间。国内所生产的风机盘管受风压所限，只可配置简易滤网，过滤能力不强，这也是国内在洁净室中不常采用空气水系统的原因之一。
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